Una proteína puede empezar pareciendo poco más que una cadena de letras y terminar convertida en una diminuta máquina tridimensional capaz de transportar oxígeno, defender al organismo de una infección o participar en miles de reacciones químicas. Durante décadas, averiguar qué forma adoptaría cada proteína fue uno de los grandes desafíos de la ciencia. AlphaFold, el sistema desarrollado por DeepMind, cambió esa historia utilizando inteligencia artificial, pero el salto que hoy se recuerda comenzó con una primera versión bastante distinta de las actuales.
Las claves de AlphaFold en 30 segundos
- DeepMind comenzó a trabajar en predicción de estructuras de proteínas en 2016 y presentó AlphaFold en CASP13 en 2018.
- Aquella primera versión utilizaba información evolutiva y redes neuronales para estimar qué aminoácidos debían estar próximos.
- AlphaFold 2 dio un salto mucho mayor en 2020 y alcanzó una precisión inédita.
- En 2022 su base pública superó los 200 millones de estructuras predichas.
- Demis Hassabis y John Jumper recibieron en 2024 la mitad del Nobel de Química por este trabajo.
Para entender por qué aquello fue tan importante no hace falta saber biología molecular. Basta imaginar un collar extremadamente largo en el que cada cuenta puede ser de uno entre veinte tipos diferentes.
Esas cuentas son los aminoácidos.
Una proteína puede contener cientos de ellos y su orden está determinado por la información genética. El problema es que la cadena no permanece estirada. Se retuerce, se pliega sobre sí misma y acaba adoptando una forma concreta.
Y esa forma importa muchísimo.
Una proteína puede reconocer otra molécula porque ambas encajan, transportar sustancias, acelerar una reacción química o formar parte de estructuras celulares. Cuando el plegamiento cambia, su funcionamiento también puede hacerlo.
Durante años los científicos podían leer cada vez más secuencias de proteínas gracias al avance de la genética, pero conocer su estructura tridimensional seguía siendo bastante más difícil.
Ahí apareció AlphaFold.
La evolución llevaba millones de años dejando pistas
El primer AlphaFold, presentado por DeepMind en 2018, no miraba únicamente la secuencia de una proteína aislada.
Buscaba también proteínas parecidas encontradas en otros organismos.
Este detalle es una de las partes más bonitas de la historia.
Supóngase que una proteína aparece en humanos, ratones, peces y otros animales. Sus secuencias no serán exactamente iguales porque la evolución ha ido introduciendo cambios. Sin embargo, si la proteína continúa cumpliendo una función parecida, su estructura debe conservar ciertos rasgos.
Ahora imaginemos que dos aminoácidos están muy alejados en la secuencia, pero terminan tocándose cuando la proteína se pliega.
Si uno cambia con la evolución, puede ser necesario que el otro cambie también para que ambos sigan encajando.
Cuando estas modificaciones aparecen repetidamente en miles de secuencias relacionadas, dejan una señal estadística.
AlphaFold aprendió a utilizar esas señales.
Los investigadores construyen lo que se denomina un alineamiento múltiple de secuencias, una enorme tabla en la que se colocan proteínas relacionadas para comparar qué posiciones se conservan y cuáles cambian juntas.
La inteligencia artificial puede estudiar esas correlaciones y preguntarse algo parecido a esto:
«Si estos dos lugares de la secuencia evolucionan juntos, ¿será porque terminan próximos en la proteína real?»
No siempre será así, pero cuando existen millones de ejemplos la información resulta sorprendentemente valiosa.
En cierto modo, AlphaFold convirtió la evolución en una gigantesca base de datos sobre cómo se construyen las proteínas.
AlphaFold 1 no dibujaba directamente una proteína
La primera versión tampoco recibía una secuencia y devolvía simplemente un modelo tridimensional terminado.
Trabajaba por etapas.
Para una proteína formada por cientos de aminoácidos, AlphaFold comparaba cada posición con las demás y trataba de predecir a qué distancia podían encontrarse una vez plegada la cadena.
Por ejemplo, podía considerar muy probable que el aminoácido número 35 terminara a pocos ångströms del número 140, aunque ambos estuvieran muy separados en la secuencia original.
Un ångström equivale a una diezmil millonésima de metro y es una unidad habitual para hablar de distancias entre átomos.
La red neuronal no daba simplemente una cifra exacta. Generaba probabilidades para diferentes distancias.
Algo parecido a:
- poca probabilidad de que estén muy juntos;
- mucha probabilidad de que se encuentren entre 6 y 8 ångströms;
- poca probabilidad de que estén separados más de 15.
Al repetir este proceso para miles de pares aparecía una especie de mapa de restricciones.
Entonces entraba otra parte del sistema.
Un algoritmo matemático intentaba encontrar una forma tridimensional capaz de cumplir simultáneamente tantas de esas restricciones como fuera posible.
Puede imaginarse como montar un puzle en el que existen miles de pistas:
«Estas dos piezas deben quedar cerca».
«Estas otras probablemente estarán separadas».
«Este giro de la cadena parece más probable que aquel».
La primera AlphaFold combinaba así inteligencia artificial con técnicas tradicionales de optimización matemática y conocimiento sobre la geometría de las proteínas.
Ese enfoque fue suficiente para ganar CASP13 en 2018.
CASP, Critical Assessment of protein Structure Prediction, es una competición científica especialmente exigente porque los participantes intentan predecir estructuras que todavía no conocen públicamente.
No pueden buscar simplemente la respuesta correcta.
En los objetivos más difíciles de CASP13, AlphaFold produjo estructuras de alta precisión para 24 de 43 dominios evaluados, frente a 14 logrados por el siguiente método.
DeepMind publicó después aquella tecnología en Nature en enero de 2020.
Pero la historia apenas acababa de empezar.
AlphaFold 2 cambió las reglas
DeepMind podría haber seguido perfeccionando aquella primera arquitectura.
En lugar de eso, la rediseñó profundamente.
AlphaFold 2 apareció en CASP14 en 2020 y produjo resultados tan buenos que la organización habló de un avance extraordinario para un problema científico perseguido durante décadas.
La nueva versión incorporó mecanismos de atención y una arquitectura denominada Evoformer, capaz de relacionar directamente la información evolutiva con las posibles relaciones entre aminoácidos.
También integró mucho más la construcción tridimensional dentro de la propia red neuronal.
Mientras que AlphaFold 1 podía entenderse aproximadamente como:
secuencia → predicción de distancias → optimización → estructura
AlphaFold 2 se acercaba más a:
secuencia + evolución → razonamiento sobre geometría → estructura 3D → refinamiento
El salto no quedó encerrado en un laboratorio.
En julio de 2021 DeepMind y el Instituto Europeo de Bioinformática del EMBL lanzaron AlphaFold Protein Structure Database.
Comenzó con unas 365.000 estructuras.
En 2022 superó los 200 millones de proteínas predichas, cubriendo prácticamente todo el catálogo UniProt disponible entonces.
Eso significaba que investigadores de todo el mundo podían buscar gratuitamente una proteína y encontrar una predicción de su estructura en segundos.
Una tarea que anteriormente podía requerir experimentos largos y costosos pasaba a disponer de una primera aproximación computacional inmediata.
AlphaFold no eliminó la necesidad de los experimentos. Sus predicciones incluyen diferentes niveles de confianza y determinadas estructuras o interacciones continúan necesitando comprobación en laboratorio.
Pero cambió el punto de partida.
De las proteínas aisladas a las moléculas que interactúan
En 2024 llegó AlphaFold 3.
La pregunta ya no era únicamente qué forma tiene una proteína.
Las proteínas funcionan rodeadas de otras moléculas y muchas de sus propiedades dependen precisamente de esas interacciones.
AlphaFold 3 amplió el problema para intentar predecir estructuras conjuntas de proteínas con ADN, ARN, pequeñas moléculas, iones y otros componentes.
Esto resulta especialmente interesante para campos como el descubrimiento de medicamentos.
Muchos fármacos funcionan uniéndose a una proteína concreta. Saber cómo podría encajar una molécula con su objetivo biológico puede ayudar a seleccionar qué candidatos merece la pena estudiar con más detalle.
El reconocimiento científico llegó también en 2024.
La Real Academia Sueca de Ciencias concedió una mitad del Premio Nobel de Química a Demis Hassabis y John Jumper por la predicción de estructuras proteicas. La otra mitad fue para David Baker por su trabajo en diseño computacional de proteínas.
La historia había recorrido un camino considerable desde aquella primera red presentada apenas seis años antes.
La cronología de AlphaFold
2016: DeepMind comienza a investigar el problema de la predicción de estructuras de proteínas.
2018: AlphaFold participa en CASP13 y consigue los mejores resultados globales.
2020: Nature publica el trabajo científico de AlphaFold 1.
2020: AlphaFold 2 participa en CASP14 y consigue un salto muy superior de precisión.
2021: se publica el artículo de AlphaFold 2 y se abre su código.
2021: nace AlphaFold Protein Structure Database.
2022: la base supera los 200 millones de estructuras predichas.
2024: AlphaFold 3 amplía la predicción hacia interacciones entre proteínas y otras moléculas.
2024: Demis Hassabis y John Jumper reciben conjuntamente la mitad del Nobel de Química.
Resulta curioso volver ahora a AlphaFold 1 porque, comparado con sus sucesores, parece casi sencillo.
Había una secuencia. Se buscaban parientes evolutivos. Una red neuronal intentaba adivinar distancias. Después, otro algoritmo montaba la estructura.
AlphaFold 2 y AlphaFold 3 son sistemas bastante más complejos.
Pero la primera versión dejó una idea que continúa siendo poderosa: la inteligencia artificial podía leer patrones escondidos en millones de años de evolución y convertirlos en pistas sobre la geometría de la vida.
No necesitaba «entender» una proteína como lo hace un investigador. Necesitaba encontrar regularidades que los humanos difícilmente podían manejar a esa escala.
Y de una cadena de letras empezó a surgir una forma tridimensional.
Preguntas frecuentes
¿Qué es AlphaFold?
AlphaFold es una familia de sistemas de inteligencia artificial desarrollados inicialmente por DeepMind para predecir estructuras tridimensionales de proteínas a partir de información como su secuencia de aminoácidos y relaciones evolutivas.
¿Cuándo apareció el primer AlphaFold?
DeepMind presentó AlphaFold en la competición científica CASP13 de 2018. El artículo que describía aquella primera metodología se publicó en Nature en enero de 2020.
¿AlphaFold sustituye a los experimentos de laboratorio?
No. Sus predicciones pueden ahorrar tiempo y orientar investigaciones, pero tienen distintos niveles de confianza y numerosas preguntas biológicas siguen necesitando validación experimental.
¿Por qué AlphaFold recibió un Nobel?
El Premio Nobel de Química de 2024 reconoció a Demis Hassabis y John Jumper por sus avances en predicción de estructuras proteicas. Compartieron una mitad del galardón, mientras David Baker recibió la otra por diseño computacional de proteínas.
Fuente: Noticias Inteligencia Artificial
